Chuyển hóa lần đầu tiên trong dược lý là gì? Cơ chế và sinh khả dụng

Chuyển hóa lần đầu trong dược lý: Câu trả lời trực tiếp

Chuyển hóa lần đầu là sự biến đổi sinh học của thuốc dùng qua đường uống ở thành ruột và ở gan trước khi thuốc đi vào hệ tuần hoàn. Điểm mấu chốt rất đơn giản: một phần của mỗi liều nuốt vào sẽ bị thay đổi hoặc loại bỏ về mặt hóa học trong chuyến đi đầu tiên từ ruột đến máu, do đó lượng thuốc hoạt động đến phần còn lại của cơ thể thường thấp hơn nhiều so với 100% liều lượng được ghi trên nhãn. Sinh khả dụng đường uống là con số mà quá trình này kiểm soát.

Tỷ lệ chính xác còn sống phụ thuộc vào đặc tính của thuốc, dạng liều, thành phần enzyme của bệnh nhân, lưu lượng máu của gan và thậm chí cả bữa ăn ăn cùng. StatPearls, tài liệu tham khảo lâm sàng được lưu trữ trên Giá sách NCBI, mô tả hiện tượng là một loại thuốc trải qua quá trình chuyển hóa tại một vị trí cụ thể trong cơ thể trước khi thuốc đi vào hệ tuần hoàn. Vị trí cụ thể đó hầu như luôn là đường tiêu hóa, gan hoặc cả hai.

Sinh khả dụng qua đường uống là thuật ngữ kỹ thuật cho phần sống sót. Nó được định nghĩa là tỷ lệ phần trăm của liều dùng đi vào hệ tuần hoàn không thay đổi. Mọi loại thuốc uống đều vượt qua được thử thách này, điều đó có nghĩa là người kê đơn và người pha chế phải suy nghĩ về quá trình chuyển hóa lần đầu trước khi chọn liều lượng, đường dùng hoặc trọng lượng viên nang.

Hành trình từng bước của thuốc uống và nơi xảy ra tình trạng mất mát

Sau một liều uống từ khi uống vào máu cho thấy rằng sự mất đi lần đầu tiên không phải là một sự kiện đơn lẻ. Đó là kết quả tích lũy của một số rào cản trao đổi chất mà thuốc phải vượt qua trước khi được sử dụng một cách có hệ thống.

1. Sự tan rã và hòa tan trong dạ dày. Sau khi nuốt viên nang, vỏ mở ra và bột hoặc hạt bắt đầu hòa tan. Các thuốc không ổn định trong axit dạ dày có thể đã bị phân hủy ở đây, mặc dù đây là sự phân hủy tiền hệ thống về mặt kỹ thuật chứ không phải là sự mất mát lần đầu do enzym.
2. Hấp thu qua tế bào ruột của ruột non. Ruột non là nơi hấp thu chính và các tế bào lót của nó chứa một lượng đáng kể CYP3A4 cộng với UDP-glucuronosyltransferase. Thuốc đi qua các tế bào này có thể được chuyển hóa trước khi vào máu. Đối với các chất nền như midazolam và morphin, quá trình chuyển hóa ở thành ruột sẽ loại bỏ một phần lớn liều ngay cả trước khi quá trình chiết xuất từ ​​gan bắt đầu.
3. Vận chuyển theo tĩnh mạch cửa về gan. Những gì còn sót lại trong tế bào ruột sẽ được tĩnh mạch cửa mang trực tiếp đến gan. Cơ chế này cho phép mọi loại thuốc được hấp thụ tiếp xúc với các men gan trước khi nó có thể đến được hệ tuần hoàn chung, đó chính xác là lý do tại sao gan chiếm ưu thế trong quá trình chuyển hóa lần đầu.
4. Khai thác gan trong lần vượt qua đầu tiên. Bên trong tế bào gan, thuốc trải qua quá trình oxy hóa pha I bởi enzyme cytochrom P450, phản ứng liên hợp pha II hoặc cả hai. Các loại thuốc có độ chiết xuất cao như propranolol, verapamil, lidocain sẽ bị loại bỏ nhiều ở bước này. Một phần thuốc được bài tiết vào mật và không bao giờ quay trở lại tuần hoàn.
5. Sự xâm nhập của phần sống sót vào hệ thống tuần hoàn. Thuốc rời khỏi gan qua tĩnh mạch gan và đi vào tĩnh mạch chủ dưới mới thực sự được coi là có tác dụng điều trị. Phần này chia cho liều dùng sẽ là sinh khả dụng qua đường uống.

Thành ruột không phải là rào cản thụ động

Nhiều bác sĩ lâm sàng hình dung ruột như một ống đơn giản cho phép thuốc đi qua. Trong thực tế, tế bào ruột hoạt động trao đổi chất. CYP3A4, enzyme chuyển hóa thuốc có nhiều nhất trong cơ thể con người, được biểu hiện ở cả gan và biểu mô ruột non. Khi CYP3A4 ở ruột chuyển hóa một phần liều lượng, thuốc sẽ biến mất trước khi có cơ hội được chiết xuất ở gan. Đây là lý do tại sao thuật ngữ hiệu ứng chuyển hóa đầu tiên bao gồm cả chuyển hóa ở thành ruột và gan chứ không chỉ ở gan.

Gan là bộ lọc chiếm ưu thế

Gan nhận được khoảng 1/4 cung lượng tim và phần lớn lượng máu đó đến qua tĩnh mạch cửa sau bữa ăn hoặc sau khi thuốc uống được hấp thu. Sự kết hợp của lưu lượng máu cao, mật độ enzyme cao và sự phân phối trực tiếp qua cổng khiến gan trở thành tác nhân lớn nhất gây ra mất máu lần đầu. Một thuốc có tỷ lệ chiết xuất từ ​​gan là 0,8 sẽ mất 80% liều hấp thụ trong lần đầu tiên đi qua cơ quan.

Toán học về sinh khả dụng: Cách các bác sĩ lâm sàng định lượng hiệu ứng vượt qua đầu tiên

Sinh khả dụng (F) so sánh diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) sau khi uống với AUC sau khi tiêm tĩnh mạch cùng một loại thuốc. Bởi vì một liều tiêm tĩnh mạch đi trực tiếp vào hệ tuần hoàn và tránh sự chuyển hóa lần đầu qua gan và ruột nên nó được coi là có sẵn 100%. Sinh khả dụng đường uống sau đó được biểu thị bằng tỷ lệ AUC đường uống và AUC tiêm tĩnh mạch, được điều chỉnh theo bất kỳ sự khác biệt nào về liều lượng. Nếu một liều uống tạo ra AUC bằng 30% AUC tiêm tĩnh mạch thì sinh khả dụng đường uống là 30% và lượng mất qua lần đầu là 70%.

F uống = (AUC uống / AUC IV) x 100 phần trăm, sau khi điều chỉnh chênh lệch liều. Bất kỳ khoảng cách nào giữa giá trị này và 100 phần trăm là kết quả tổng hợp của sự hấp thụ không đầy đủ và hiệu ứng vượt qua đầu tiên.

Bảng dưới đây thu thập các giá trị sinh khả dụng đường uống gần đúng của các loại thuốc thường được sử dụng trong giảng dạy dược lý và thực hành lâm sàng. Những hình ảnh này minh họa cách cơ thể xử lý các phân tử không liên quan đến cấu trúc một cách khác nhau.

Tại sao quá trình trao đổi chất lần đầu thay đổi các quyết định lâm sàng

Liều lượng được thiết kế xung quanh phần sống sót, không phải số lượng đã điền

Khi một loại thuốc có sinh khả dụng đường uống là 30%, liều uống phải lớn hơn khoảng ba lần so với liều tiêm tĩnh mạch để đạt được cùng nồng độ trong huyết tương. Đối với verapamil, liều uống không phải là sự thay thế đơn giản theo miligam cho liều tiêm tĩnh mạch; sự khác biệt là sự phản ánh trực tiếp của quá trình trích xuất lần đầu tiên. Người kê đơn quên điều này sẽ chuyển đổi liều lượng không chính xác, dẫn đến dùng thuốc dưới liều lượng hoặc gây độc tính không mong muốn.

Sự khác biệt giữa các bệnh nhân có thể rất lớn

Những người chuyển hóa kém CYP2D6 chuyển đổi codeine kém, trong khi những người chuyển hóa cực nhanh chuyển đổi nó đủ nhanh để chịu độc tính opioid. Biểu hiện CYP3A5 chỉ hiện diện ở một phần dân số, điều này làm thay đổi lượng thuốc được loại bỏ qua thành ruột. Đối với thuốc chiết xuất cao, một bệnh nhân có hoạt tính enzyme thấp có thể có mức phơi nhiễm trong huyết tương gấp đôi hoặc gấp ba so với bệnh nhân có hoạt động bình thường, mặc dù liều lượng giống hệt nhau. Giám sát thuốc điều trị thường là câu trả lời tiêu chuẩn cho những loại thuốc này.

Một số loại thuốc chỉ có tác dụng do chuyển hóa lần đầu

Không phải mọi phản ứng vượt qua đầu tiên đều phá hủy phân tử mẹ. Tiền thuốc phụ thuộc vào hoạt tính sinh học lần đầu. Codeine được chuyển đổi bởi CYP2D6 ở gan thành morphin; enalapril bị thủy phân thành enalaprilat có hoạt tính; một số loại thuốc hạ lipid máu loại statin được sử dụng dưới dạng tiền thuốc dựa vào các esterase của gan. Ở người chuyển hóa kém CYP2D6, codeine tạo ra ít hoặc không có tác dụng giảm đau vì quá trình chuyển hóa lần đầu không thể diễn ra hiệu quả.

Bệnh gan làm thay đổi toàn bộ số học

Xơ gan làm giảm số lượng tế bào gan hoạt động và tạo ra các shunt hệ cửa cho phép máu cửa đi qua gan hoàn toàn. Đối với một loại thuốc thường trải qua 90% quá trình chiết xuất qua gan lần đầu, một shunt có thể tăng gấp đôi hoặc gấp ba sinh khả dụng đường uống. Tác dụng đó, kết hợp với khả năng trao đổi chất giảm, giải thích tại sao bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển thường cần giảm đáng kể liều uống thuốc chẹn beta, opioid và thuốc an thần.

Sáu yếu tố có thể tăng cường hoặc làm suy yếu hiệu ứng đường chuyền đầu tiên

Hiệu ứng vượt qua đầu tiên không phải là một con số cố định cho một loại thuốc nhất định. Nó thay đổi theo yếu tố di truyền, sinh lý, bệnh tật và môi trường vật lý xung quanh liều lượng. Các yếu tố sau đây có tầm quan trọng lớn nhất trong thực hành lâm sàng và bào chế.

• Biểu hiện enzyme di truyền. Các đa hình trong CYP2D6, CYP2C19 và CYP3A5 tạo ra các kiểu hình chuyển hóa nhanh, bình thường, trung bình và kém. Cùng một liều uống của một loại thuốc chiết xuất cao có thể tạo ra mức độ điều trị ở một bệnh nhân và mức độ điều trị ở một bệnh nhân khác.
• Tuổi. Trẻ sơ sinh có hệ thống CYP450 chưa trưởng thành, do đó quá trình chiết xuất lần đầu tiên phát triển dần dần trong những tháng đầu tiên. Bệnh nhân cao tuổi thường có biểu hiện giảm lưu lượng máu đến gan, làm giảm khả năng chiết xuất và tăng khả dụng sinh học của thuốc chiết xuất cao.
• Lưu lượng máu gan. Thuốc chiết xuất cao bị hạn chế dòng chảy. Suy tim, sốc hoặc phong tỏa beta không chọn lọc làm giảm lưu lượng máu đến gan, làm tăng sinh khả dụng và kéo dài tác dụng của một liều uống nhất định.
• Cảm ứng và ức chế enzym. Rifampin, carbamazepine và St. John's wort tạo ra các enzyme CYP và có thể làm giảm đáng kể sinh khả dụng đường uống. Ketoconazol, clarithromycin và nước bưởi ức chế CYP3A4 ở ruột và gan, có thể tăng gấp đôi hoặc gấp ba nồng độ trong huyết tương của thuốc nuốt vào.
• Thực phẩm và công thức. Một bữa ăn nhiều chất béo làm thay đổi quá trình làm rỗng dạ dày, lưu lượng máu nội tạng và bài tiết mật. Tương tác giữa thức ăn và thuốc có thể làm tăng hoặc giảm sinh khả dụng đường uống tùy thuộc vào loại thuốc ưa mỡ, chất vận chuyển hay không bền với axit.
• Bệnh gan. Giảm công suất enzyme và shunt hệ thống cửa đều làm tăng phơi nhiễm toàn thân của các thuốc có tỷ lệ chiết xuất cao. Sự thay đổi này có thể xuất hiện ngay cả khi xét nghiệm men gan định kỳ chỉ tăng nhẹ.

Những tuyến đường quản lý nào bỏ qua quá trình trao đổi chất đầu tiên?

Hiệu ứng vượt qua đầu tiên là một đặc điểm xác định của đường uống. Mọi tuyến đường được sử dụng trên lâm sàng khác đều tránh việc chiết tách thành ruột và trình tự từ cổng đến gan, mặc dù mức độ tránh thay đổi đáng kể.

Ví dụ kinh điển là nitroglycerin. Khi nuốt vào, nó gần như bị bất hoạt hoàn toàn bởi gan nên được tiêm dưới lưỡi, để một lượng nhỏ hấp thu qua niêm mạc miệng và chảy thẳng vào hệ tuần hoàn. Logic tương tự thúc đẩy việc thiết kế các màng ngậm dưới lưỡi, viên nén ngậm trong miệng và miếng dán xuyên da cho buprenorphine và fentanyl.

Các chiến lược xây dựng công thức giúp giảm thất thoát ở lần vượt qua đầu tiên

Hệ thống dựa trên lipid chuyển hướng thuốc vào hệ thống bạch huyết

Khi một loại thuốc có tính thân dầu cao được bào chế dưới dạng dung dịch gốc lipid hoặc hệ thống tự nhũ hóa, một phần liều lượng sẽ di chuyển qua hệ thống bạch huyết ruột bên trong chylomicron. Dịch bạch huyết chảy vào ống ngực và đi vào hệ tuần hoàn mà không đi qua gan trước. Chiến lược này được sử dụng trong các sản phẩm thương mại cho cyclosporine và một số loại thuốc chống vi rút và kháng nấm. Đây là một giải pháp kỹ thuật chứ không phải là một thủ thuật đóng gói và nó đòi hỏi phải có những nghiên cứu trong ống nghiệm và trong cơ thể sống cẩn thận để có thể thực hiện đúng.

Lựa chọn vỏ viên nang ảnh hưởng đến vị trí và tốc độ giải phóng thuốc

Đối với nhiều sản phẩm uống, vỏ viên nang không phải là bao bì trung tính. Vỏ gelatin là tiêu chuẩn truyền thống; chúng phân hủy nhanh chóng, có khả năng hòa tan trong dịch dạ dày và được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm giải phóng tức thời thông thường. Vỏ HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) có nguồn gốc từ thực vật, hàm lượng nước thấp và có thể kết hợp với lớp phủ ruột để trì hoãn quá trình giải phóng. Việc lựa chọn vỏ làm thay đổi sự tích hợp của liều lượng, khả năng liên kết ngang sau khi bảo quản lâu và khả năng tái tạo của đặc tính giải phóng, tất cả những điều này đều ảnh hưởng đến lượng thuốc còn sót lại để được hấp thụ tại đúng vị trí.

Các nhà chế tạo công thức nghiên cứu loại thuốc có chiết suất cao thường kết hợp lựa chọn vỏ với loại độ hòa tan của thuốc. Nếu bạn đang tạo công thức viên nang cho một phân tử dễ bị tổn thương trong quá trình trao đổi chất lần đầu, thì lớp vỏ và vật liệu làm đầy cần phải được thiết kế cùng nhau chứ không phải là hai quyết định độc lập. Để có cái nhìn rộng hơn về lý do tại sao viên nang lại được chọn thay vì máy tính bảng ngay từ đầu, hãy xem hướng dẫn thực tế của chúng tôi về tại sao nhiều loại thuốc được bào chế thành viên nang .

Đối với những thương hiệu cần một lớp vỏ tiêu chuẩn, có tài liệu rõ ràng, viên nang gelatin vẫn là lựa chọn phổ biến nhất trong dược phẩm và dinh dưỡng. Đối với các thương hiệu nhắm đến chuỗi cung ứng chay, thuần chay hoặc thực vật, Viên nang thực vật HPMC là phương án được lựa chọn thường xuyên nhất.

Bán buôn viên nang rỗng thực vật HPMC Nhà sản xuất, nhà cung cấp Zhongya Capsule Co., Ltd là nhà sản xuất viên nang rỗng HPMC Trung Quốc và nhà cung cấp viên nang rỗng thực vật, Nhà máy của chúng tôi chuyên về toàn bộ... Xem sản phẩm →

Nhà sản xuất, nhà cung cấp viên nang gelatin cứng rỗng dược phẩm Zhongya Capsule Co., Ltd là nhà sản xuất viên nang rỗng gelatin cứng dược phẩm Trung Quốc, nhà cung cấp vỏ viên nang gelatin rỗng, Cơ sở của chúng tôi... Xem sản phẩm →

Những gì cần tìm ở một nhà cung cấp viên nang

Nhà sản xuất viên nang ảnh hưởng nhiều hơn đến bao bì. Tính nhất quán về độ dày vỏ, độ ẩm, thời gian phân hủy, mức độ bôi trơn và khả năng tương thích của chất độn đều ảnh hưởng đến hoạt động phát hành theo từng đợt. Nhà cung cấp có kinh nghiệm sản xuất thành thạo ở quy mô dược phẩm có thể cung cấp dữ liệu về độ rã, độ hòa tan và độ ổn định mà người xây dựng công thức cần cho việc lập kế hoạch tương đương sinh học. Ví dụ: Vivacaps của Zhongya Capsules là nhà sản xuất viên nang rỗng của Trung Quốc có lịch sử sản xuất và năng lực cơ sở rất tốt. được ghi trong hồ sơ công ty .

Những câu hỏi thường gặp về quá trình trao đổi chất lần đầu

Sự khác biệt giữa chuyển hóa lần đầu và hiệu ứng chuyển hóa lần đầu là gì?

Hai thuật ngữ được sử dụng thay thế cho nhau. Hiệu ứng vượt qua lần đầu tiên là hiện tượng chung và quá trình chuyển hóa lần đầu tiên là quá trình enzyme đằng sau nó. Cả hai đều mô tả sự mất mát thuốc trước khi vào hệ thống tuần hoàn.

Có phải tất cả các loại thuốc đều trải qua quá trình chuyển hóa bước đầu?

Không. Những thuốc không được hấp thu tốt qua đường uống, được đưa vào cơ thể qua đường không qua đường uống hoặc ổn định về mặt trao đổi chất có thể tránh được tình trạng mất đáng kể lần đầu qua thuốc. Ví dụ, Diazepam và Paracetamol có sinh khả dụng đường uống gần như hoàn toàn mặc dù cuối cùng bị chuyển hóa mạnh ở gan, vì sự chiết xuất của chúng ở ruột và gan trong lần chuyển hóa đầu tiên là tối thiểu.

Liệu thực phẩm thay đổi có vượt qua quá trình trao đổi chất đầu tiên không?

Đúng. Thức ăn ảnh hưởng đến việc làm rỗng dạ dày, pH ruột, bài tiết mật và lưu lượng máu nội tạng. Nước ép bưởi là ví dụ điển hình về thực phẩm ức chế CYP3A4 ở đường ruột và làm tăng sinh khả dụng của các loại thuốc nuốt như midazolam và felodipin. Một bữa ăn nhiều chất béo có thể làm tăng vận chuyển bạch huyết của các thuốc ưa mỡ, một phần đi qua gan.

Có thể tránh hoàn toàn sự trao đổi chất vượt qua lần đầu bằng thuốc uống không?

Không hoàn toàn nhưng có thể giảm bớt. Lớp phủ ruột, chất làm đầy dựa trên lipid và hệ thống giải phóng tại chỗ cụ thể hạn chế phơi nhiễm thuốc trong dạ dày và đoạn ruột gần. Thiết kế tiền thuốc là một chiến lược trao đổi chất khác. Đối với một phân tử có tỷ lệ chiết xuất đặc biệt cao, việc chuyển sang dùng đường ngậm dưới lưỡi, miệng, qua da hoặc tiêm tĩnh mạch là cách duy nhất để đảm bảo tránh được gần như hoàn toàn.

Enzim nào chịu trách nhiệm chính cho quá trình chuyển hóa lần đầu?

CYP3A4, biểu hiện ở cả gan và thành ruột, chịu trách nhiệm chuyển hóa khoảng một nửa số thuốc bán trên thị trường. CYP2D6, CYP2C9 và CYP2C19 cũng quan trọng đối với các nhóm thuốc cụ thể và UDP-glucuronosyltransferase chiếm ưu thế trong các phản ứng liên hợp pha II trong thành ruột.

Quá trình trao đổi chất đầu tiên ở lần chuyển hóa đầu tiên ảnh hưởng đến liều lượng của sản phẩm viên nang như thế nào?

Liều được dán nhãn là cường độ của dạng bào chế, nhưng liều hiệu quả là cường độ nhân với sinh khả dụng qua đường uống. Nếu vỏ nang hoặc tá dược không tương thích làm chậm quá trình hòa tan, vị trí giải phóng và sự thay đổi thời gian, điều này có thể thay đổi quá trình chiết lần đầu và gây ra thất bại lâm sàng hoặc độc tính. Đó là lý do tại sao việc lựa chọn viên nang là một bước dựa trên dữ liệu đối với các loại thuốc có sinh khả dụng ở ngưỡng giới hạn.

Điểm mấu chốt dành cho người kê đơn, người lập công thức và nhóm mua sắm

Chuyển hóa lần đầu tiên không phải là một lưu ý phụ về mặt lý thuyết trong các bài giảng dược lý. Nó giải thích tại sao liều uống lại lớn hơn liều tiêm tĩnh mạch, tại sao một số loại thuốc có tác dụng ngậm dưới lưỡi, tại sao cùng một liều thuốc kê đơn lại tạo ra nồng độ trong máu khác nhau ở những bệnh nhân khác nhau và tại sao việc lựa chọn viên nang là một quyết định khoa học hơn là quyết định đóng gói. Bất cứ khi nào đánh giá một loại thuốc uống mới, trước tiên hãy tính tỷ lệ sống sót dự kiến, sau đó chọn đường dùng, công thức và vỏ viên nang dựa trên con số đó.

Đối với các nhóm phát triển dược phẩm hoặc sản phẩm bổ sung có thương hiệu, việc thảo luận sớm về sinh khả dụng với nhà cung cấp viên nang trong quá trình phát triển sẽ tiết kiệm thời gian, giảm số lô thất bại và ngăn ngừa những bất ngờ về tương đương sinh học tốn kém. Lớp vỏ phù hợp, cách tiếp cận chiết rót phù hợp và cấu hình giải phóng phù hợp sẽ biến một phân tử bị mất nhiều lần đầu tiên thành một sản phẩm mang lại liều lượng nhất quán, có thể dự đoán được cho bệnh nhân.