Viên nang được sản xuất như thế nào? Hướng dẫn đầy đủ về sản xuất viên nang Gelatin

Viên nang được tạo ra như thế nào: Câu trả lời trực tiếp

Viên nang - đặc biệt là viên nang gelatin - được sản xuất thông qua quy trình đúc nhúng trong đó các chốt bằng thép không gỉ được chế tạo chính xác được nhúng vào dung dịch gelatin được kiểm soát nhiệt độ, rút ra, sấy khô, tước, cắt và nối để tạo thành lớp vỏ hoàn thiện. Quá trình này áp dụng cho viên nang gelatin cứng (HGC) , chiếm khoảng 70–75% tổng số viên nang được sản xuất trên toàn cầu. Viên nang gelatin mềm (viên nang mềm) tuân theo một phương pháp đóng gói khuôn quay khác, trong đó vỏ và vật liệu làm đầy được hình thành đồng thời.

Toàn bộ chu trình sản xuất viên nang gelatin cứng - từ nhúng chốt đến vỏ thành phẩm - thường mất 45 đến 50 phút mỗi đợt trên dây chuyền tự động hiện đại, với một máy sản xuất duy nhất có khả năng sản xuất trên 1 triệu vỏ nang/giờ. Hiểu được quy trình này là điều cần thiết đối với các nhà sản xuất dược phẩm, nhãn hiệu dinh dưỡng, nhà thuốc điều chế và bất kỳ ai tìm nguồn cung ứng hoặc đánh giá nguyên liệu viên nang.

một là gì Viên nang gelatin và tại sao nó thống trị thị trường

Viên nang gelatin là lớp vỏ được làm chủ yếu từ gelatin - một loại protein có nguồn gốc từ quá trình thủy phân một phần collagen có nguồn gốc từ xương, da và mô liên kết động vật, phổ biến nhất là từ nguồn gốc bò hoặc lợn. Vỏ hòa tan trong dịch dạ dày trong 3 đến 10 phút , giải phóng nội dung của nó một cách hiệu quả vào hệ thống tiêu hóa.

Viên nang gelatin thống trị thị trường dược phẩm và thực phẩm bổ sung vì một số lý do có thể đo lường được:

• Chúng tương thích với nhiều loại vật liệu làm đầy, bao gồm bột, viên, hạt, viên nhỏ và chất lỏng.
• Chúng có hiệu quả về mặt chi phí - vỏ viên nang gelatin có giá xấp xỉ 0,01 USD đến 0,05 USD mỗi đơn vị tùy theo kích thước và khối lượng đặt hàng.
• Chúng được tất cả các cơ quan quản lý lớn, bao gồm FDA, EMA và WHO công nhận là tá dược GRAS (Thường được công nhận là an toàn).
• Thị trường viên nang cứng toàn cầu được định giá xấp xỉ 1,9 tỷ USD vào năm 2022 và được dự đoán sẽ tăng trưởng với tốc độ CAGR khoảng 7,2% cho đến năm 2030.

Hai loại viên nang gelatin chính tồn tại trong sản xuất thương mại: viên nang gelatin cứng và viên nang gelatin mềm. Quy trình sản xuất của chúng về cơ bản là khác nhau và ứng dụng của chúng phản ánh những khác biệt đó.

Nguyên liệu thô được sử dụng trong sản xuất viên nang gelatin

Trước khi kiểm tra quy trình sản xuất, cần tìm hiểu nguyên liệu đầu vào quyết định trực tiếp đến chất lượng vỏ, hiệu suất hòa tan và tuân thủ quy định.

Gelatin

Gelatin cấp dược phẩm được sử dụng trong sản xuất viên nang phải đáp ứng các thông số kỹ thuật được nêu trong Dược điển Hoa Kỳ (USP), Dược điển Châu Âu (Ph. Eur.) và Dược điển Nhật Bản (JP). Các thông số chất lượng chính bao gồm:

• Sức mạnh nở hoa: Thông thường độ nở là 150–280 đối với viên nang cứng; giá trị Bloom thấp hơn (100–150) được sử dụng cho viên nang mềm.
• Độ nhớt: Được đo bằng milipascal-giây (mPa·s), thường là 30–60 mPa·s cho các ứng dụng viên nang cứng.
• Độ ẩm: Không quá 15% w/w đối với vỏ khô thành phẩm.
• Kim loại nặng: Không được vượt quá 50 ppm (thông số kỹ thuật USP).

Chất hóa dẻo

Vỏ gelatin nguyên chất sẽ quá giòn để xử lý thực tế. Chất hóa dẻo được thêm vào để tăng tính linh hoạt. Đối với viên nang cứng, hàm lượng chất làm dẻo được giữ ở mức tối thiểu (dưới 1–2%). Đối với viên nang gelatin mềm, nồng độ chất làm dẻo cao hơn nhiều - thường 20–30% công thức vỏ . Chất làm dẻo phổ biến nhất là glycerin, với sorbitol được sử dụng trong các ứng dụng nhạy cảm với độ ẩm.

Chất tạo màu và chất làm mờ

Titanium dioxide được sử dụng làm chất làm mờ để ngăn chặn sự suy giảm ánh sáng của vật liệu lấp đầy cảm quang. Các chất màu đã được phê duyệt (thuốc nhuộm FD&C, oxit sắt, chất màu tự nhiên như annatto hoặc carmine) được đưa vào dung dịch gelatin trước khi nhúng. Một vỏ nang đơn có thể chứa 0,01% đến 2% w/w titan dioxide tùy thuộc vào mức độ mờ yêu cầu.

Nước

Nước tinh khiết (đạt tiêu chuẩn USP hoặc Ph. Eur.) là dung môi chính để hòa tan gelatin. Dung dịch gelatin dùng để nhúng thường chứa 30–40% w/w chất rắn gelatin hòa tan trong nước , duy trì ở nhiệt độ 50–60°C để giữ dung dịch ở độ nhớt thích hợp cho việc nhúng.

Chất bảo quản (nếu có)

Một số nhà sản xuất thêm chất bảo quản kháng khuẩn nồng độ thấp như sulfur dioxide (SO₂) vào khối gelatin để ngăn ngừa ô nhiễm vi khuẩn trong quá trình chế biến. Mức cho phép trong gelatin thành phẩm thường không quá 50 mg/kg theo tiến sĩ Eur. thông số kỹ thuật.

Từng bước: Viên nang Gelatin cứng được tạo ra như thế nào

Việc sản xuất vỏ nang gelatin cứng tuân theo một trình tự các bước được kiểm soát chặt chẽ. Mỗi giai đoạn diễn ra trong một khu vực dành riêng của máy tạo viên nang tự động (chẳng hạn như máy do Capsugel, ACG hoặc Qualicaps sản xuất). Dưới đây là bảng phân tích chi tiết của từng giai đoạn:

Bước 1 - Chuẩn bị dung dịch gelatin

Các hạt gelatin cấp dược phẩm được cân và hòa tan trong nước tinh khiết bằng cách sử dụng bình trộn có vỏ bọc có hệ thống gia nhiệt được kiểm soát. Giải pháp được đưa đến 60–70°C khuấy liên tục trong 2–4 giờ cho đến khi hoàn toàn đồng nhất. Chất tạo màu, chất làm mờ và bất kỳ tá dược nào được thêm vào trong giai đoạn này. Dung dịch cuối cùng được khử khí trong chân không để loại bỏ các bọt khí có thể tạo ra các lỗ kim trên vỏ thành phẩm. Sau đó, dung dịch được chuyển sang bể chứa nơi nhiệt độ được duy trì ở mức 50–55°C để ngăn chặn sự tạo gel sớm trong khi vẫn duy trì độ nhớt chính xác cho việc nhúng.

Bước 2 - Chuẩn bị và nhúng thanh ghim

Cốt lõi của việc sản xuất viên nang cứng là quá trình đúc khuôn. Các chốt bằng thép không gỉ hoặc đồng thau - được gia công chính xác theo kích thước chính xác của từng kích thước viên nang (cỡ 000 đến cỡ 5, với thể tích tương ứng từ 1,37 mL xuống 0,13 mL) - được sắp xếp thành các thanh chứa hàng trăm chiếc ghim mỗi thanh. Các thanh ghim này trước tiên được làm sạch, kiểm tra và bôi trơn trước bằng chất giải phóng (thường là chất bôi trơn khuôn dựa trên cetrimide hoặc các chất tương tự) để tạo điều kiện cho việc loại bỏ viên nang.

Các thanh ghim sau đó được nhúng vào dung dịch gelatin được kiểm soát nhiệt độ. Bể ngâm được duy trì ở 45–50°C để đảm bảo gelatin phủ đều lên các chốt. Chốt thân và chốt nắp được nhúng riêng biệt vì chúng có kích thước hơi khác nhau - nắp có đường kính lớn hơn một chút để cho phép thân trượt vào bên trong và khóa trong khi nối. Độ sâu nhúng và tốc độ rút được kiểm soát chính xác để đạt được độ dày thành vỏ đồng đều 0,09 đến 0,12 mm .

Bước 3 - Xoay và thoát nước

Ngay sau khi nhúng, các thanh chốt được đảo ngược và quay chậm. Vòng quay này đảm bảo sự phân bố đồng đều của màng gelatin trên toàn bộ bề mặt chốt, ngăn ngừa sự đọng lại ở đầu. Trong giai đoạn này, gelatin dư thừa sẽ chảy trở lại bể ngâm, giảm lãng phí nguyên liệu.

Bước 4 - Sấy khô

Các chốt tráng đi qua một loạt lò sấy nơi không khí điều hòa ở nhiệt độ và độ ẩm được kiểm soát chính xác được dẫn qua màng gelatin. Điều kiện sấy thường 20–25°C với độ ẩm tương đối được duy trì trong khoảng 30–45% . Làm khô quá nhanh gây nứt; sấy không đủ làm cho vỏ mềm và dính. Hầm sấy trên máy tự động hiện đại có thể Chiều dài hiệu quả 30 đến 50 mét , với nhiều vùng nhiệt độ và độ ẩm, để đạt được độ khô dần dần và đồng đều. Giai đoạn này thường mất 30–40 phút tổng thời gian cư trú trong đường hầm.

Bước 5 - Tước

Sau khi sấy khô đến độ ẩm chính xác (thường 13–16% w/w ở giai đoạn này), vỏ gelatin bán cứng được bóc ra khỏi ghim một cách cơ học bằng cách sử dụng hàm tước cao su để kẹp và kéo vỏ ra mà không bị biến dạng. Đây là một bước quan trọng - bất kỳ sự bất thường nào trên bề mặt chốt hoặc bôi trơn không đủ sẽ gây ra hiện tượng rách hoặc biến dạng tại thời điểm này.

Bước 6 - Cắt tỉa

Vỏ bị tước có một đầu mở không đều nhau (đầu ở đầu chốt). Dao quay chính xác cắt từng vỏ theo chiều dài xác định chính xác. Nắp viên nang gelatin cứng và chiều dài cơ thể được xác định theo tiêu chuẩn - ví dụ: viên nang cỡ 0 có chiều dài cơ thể là 18,0 mm và chiều dài nắp là 11,7 mm (kích thước tiêu chuẩn gần đúng; thông số kỹ thuật chính xác khác nhau tùy theo nhà sản xuất). Độ chính xác cắt tỉa thường nằm trong khoảng ±0,3 mm.

Bước 7 - Tham gia

Thân và nắp đã được cắt tỉa được đưa vào phần nối nơi chúng được khóa trước: thân trượt vào nắp đến vị trí khóa trước, giữ chúng lại với nhau như những chiếc vỏ rỗng trong quá trình xử lý và đổ đầy. Các viên nang được khóa sẵn có thể được tách ra dễ dàng bằng máy rót để rót, sau đó đóng lại hoàn toàn sau khi rót xong. Cơ cấu nối sử dụng thanh dẫn hướng và bộ phận bám cam để đẩy thân vào nắp ở độ sâu được kiểm soát.

Bước 8 - Kiểm tra chất lượng và đóng gói

Vỏ viên nang gelatin rỗng thành phẩm sẽ đi qua hệ thống kiểm tra tự động được trang bị camera và cảm biến để phát hiện các khuyết tật có thể nhìn thấy - lỗ kim, thành đôi, vết nứt, vết lõm và màu sắc không nhất quán. Tỷ lệ loại bỏ trên các dây chuyền hiện đại được bảo trì tốt thường thấp hơn 0,5% . Vỏ được chấp nhận được đóng gói số lượng lớn trong túi poly trong thùng các tông và được bảo quản ở điều kiện được kiểm soát 15–25°C và 35–65% RH để duy trì tính toàn vẹn của vỏ trong suốt thời hạn sử dụng (thường là 3–5 năm).

Kích thước viên nang gelatin tiêu chuẩn và thông số kỹ thuật của chúng

Viên nang gelatin cứng được sản xuất theo kích cỡ tiêu chuẩn, mỗi viên tương ứng với dung tích thể tích lấp đầy xác định. Chọn kích thước chính xác là một quyết định quan trọng trong công thức.

Viên nang Gelatin mềm được tạo ra như thế nào - Một quy trình hoàn toàn khác

Viên nang gelatin mềm (viên nang mềm) được sản xuất bằng cách sử dụng quá trình đóng gói khuôn quay , được phát minh bởi Robert Pauli Scherer vào năm 1933. Không giống như sản xuất viên nang cứng, quy trình sản xuất viên nang mềm tạo thành lớp vỏ và bao bọc vật liệu làm đầy đồng thời trong một hoạt động liên tục.

Hình thành dải băng gelatin

Khối gelatin ấm (có chứa gelatin, chất làm dẻo - thường là glycerin và/hoặc sorbitol ở mức 20–30% trọng lượng gelatin khô - và nước) được trải lên các thùng đúc đã nguội để tạo thành các dải gelatin liên tục có độ dày được kiểm soát, thường là dày 0,5 đến 1,2 mm . Hai dải ruy băng được hình thành đồng thời - một dải cho mỗi nửa viên nang.

Đóng gói khuôn quay

Hai dải băng gelatin được đưa từ các phía đối diện vào một cơ chế khuôn quay bao gồm hai cuộn khuôn quay ngược chiều nhau. Khi các dải băng hội tụ tại các khuôn, vật liệu làm đầy (chất lỏng, huyền phù hoặc bột nhão) được bơm từ bơm chiết rót thông qua cơ chế phun hình nêm được đặt giữa các dải băng. Khuôn dập và dán gelatin xung quanh vật liệu làm đầy bằng cách sử dụng nhiệt và áp suất - thường là 37–40°C ở bề mặt khuôn — đồng thời cắt viên nang ra khỏi ruy băng. Điều này tạo ra một viên nang kín chỉ trong một thao tác.

sấy khô

Viên nang mềm mới hình thành có chứa Độ ẩm 30–40% và phải được sấy khô. Chúng được chuyển đến máy sấy quần áo - thùng quay lớn với luồng không khí được điều hòa - nơi chúng được sấy liên tục trong 2–4 giờ để chống dính và thúc đẩy sấy khô đồng đều. Việc sấy khay tiếp theo có thể tiếp tục trong 24–48 giờ trong môi trường được kiểm soát cho đến khi vỏ đạt được độ ẩm cân bằng khoảng 6–10% w/w .

Điền vào các ràng buộc về vật liệu cho Softgels

Chất độn của viên nang gelatin mềm phải ở dạng lỏng hoặc bán rắn ở nhiệt độ chế biến. Các vật liệu không tương thích với việc làm đầy viên nang mềm bao gồm:

• Nước-miscible liquids above certain concentrations (water migrates into the shell, causing distortion)
• Aldehyd (chúng liên kết ngang với gelatin, gây cứng vỏ và không hòa tan được)
• Vật liệu có tính kiềm hoặc axit cao (pH ngoài 2,5–7,5 làm phân hủy vỏ gelatin)
• Vật liệu có độ ẩm cao vượt quá khoảng 5–6% w/w

Viên nang Gelatin so với Viên nang HPMC: Sự khác biệt chính về hiệu suất và sản xuất

Viên nang hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) - còn được gọi là viên nang dành cho người ăn chay hoặc thuần chay - đã giành được thị phần đáng kể khi trở thành lựa chọn thay thế cho viên nang gelatin, đặc biệt đối với các sản phẩm nhắm đến người tiêu dùng ăn chay, thuần chay, halal và kosher. Quy trình sản xuất viên nang HPMC sử dụng nguyên tắc đúc nhúng tương tự nhưng có những khác biệt quan trọng.

Vấn đề liên kết chéo trong viên nang Gelatin

Một trong những thách thức thực tế quan trọng nhất trong sản xuất và bào chế viên nang gelatin là liên kết ngang vỏ — một phản ứng hóa học trong đó các hợp chất chứa aldehyd (từ tá dược, nguyên liệu làm đầy hoặc bao bì) phản ứng với các nhóm amin trong chuỗi protein gelatin, tạo thành liên kết cộng hóa trị làm cho vỏ cứng và có khả năng chống hòa tan.

Vỏ gelatin liên kết ngang có thể vượt qua thử nghiệm độ hòa tan ban đầu nhưng không thành công sau đó. Bảo quản 3–6 tháng , tạo ra nguy cơ sinh khả dụng nghiêm trọng thường không được phát hiện cho đến khi các nghiên cứu về độ ổn định được tiến hành tốt. Thử nghiệm độ hòa tan hai cấp USP được phát triển đặc biệt để giải quyết vấn đề này: các viên nang không đạt tiêu chí hòa tan tiêu chuẩn sẽ được kiểm tra lại với sự có mặt của enzyme (pepsin hoặc pancreatin) để xác định xem liệu liên kết ngang có phải là nguyên nhân hay không.

Các yếu tố kích hoạt liên kết ngang trong hệ thống viên nang gelatin đã biết bao gồm:

• Formaldehyde (từ phản ứng Maillard giữa lactose và các amin bậc một, hoặc từ quá trình thoát khí của bao bì)
• Giảm lượng đường như glucose, fructose và lactose ở nhiệt độ cao
• Dấu vết glutaraldehyde từ nắp hoặc miếng đệm cao su
• Các sản phẩm phân hủy aldehydic từ các tá dược bị oxy hóa như polyethylen glycol (PEG)

Các chiến lược giảm thiểu bao gồm thay thế lactose bằng đường không khử (ví dụ, mannitol hoặc cellulose vi tinh thể), sử dụng chất hút ẩm và khí trơ trong khoảng trống trong bao bì, chọn viên nang HPMC cho các công thức nhạy cảm với aldehyd và tiến hành thử nghiệm độ ổn định cấp tốc ở mức 40°C/75% RH trong 6 tháng như một giao thức chuẩn.

Tiêu chuẩn kiểm soát chất lượng trong sản xuất viên nang gelatin

Các nhà sản xuất viên nang cung cấp cho ngành dược phẩm phải hoạt động theo cGMP (Thực hành sản xuất tốt hiện tại) quy định theo quy định của FDA 21 CFR Phần 210/211 (Hoa Kỳ), EudraLex Tập 4 (EU) hoặc hướng dẫn quốc gia tương đương. Chế độ kiểm soát chất lượng đối với việc sản xuất viên nang gelatin bao gồm một số khía cạnh:

Kiểm tra nguyên liệu thô đến

• Nhận dạng gelatin bằng quang phổ FTIR
• Đo cường độ nở hoa và độ nhớt trên USP/Ph. Euro. phương pháp
• Kim loại nặng bằng ICP-MS (phép đo khối phổ plasma kết hợp cảm ứng)
• Kiểm tra giới hạn vi sinh vật - tổng số lượng vi sinh vật hiếu khí, nấm men, nấm mốc, không có mầm bệnh cụ thể
• Đánh giá và ghi lại rủi ro BSE/TSE (bệnh não xốp truyền nhiễm ở bò/bò)

Kiểm soát trong quá trình

• Đo độ dày thành vỏ bằng micromet - mục tiêu 0,09–0,12 mm , được kiểm tra sau mỗi 30–60 phút
• Độ ẩm của vỏ ở đầu ra của hầm sấy bằng phương pháp sấy khô hoặc chuẩn độ Karl Fischer
• Kiểm tra trực quan các khuyết tật ở giai đoạn tước và nối
• Kiểm tra kích thước (chiều dài và đường kính) so với thông số kỹ thuật cho từng kích thước viên nang

Kiểm tra thành phẩm

• Độ ẩm của vỏ rỗng đã hoàn thiện - thông số kỹ thuật thông thường 13–16% w/w
• Thử nghiệm độ phân hủy theo USP <701> hoặc Ph. Eur. 2.9.1 — cái vỏ rỗng phải tan rã bên trong 15 phút trong dịch dạ dày mô phỏng ở 37°C
• Kiểm tra dung môi còn sót lại nếu sử dụng bất kỳ chất hỗ trợ xử lý dựa trên dung môi nào
• Màu sắc và hình thức so với các tiêu chuẩn tham chiếu đã được phê duyệt
• Độ bền cơ học - lực tác động để đóng thân nắp, thường 3–10 N tùy thuộc vào kích thước

Các loại viên nang Gelatin chuyên dụng và các cải tiến nâng cao

Ngoài viên nang gelatin cứng và mềm tiêu chuẩn, ngành công nghiệp viên nang đã phát triển các biến thể chuyên biệt để đáp ứng các yêu cầu phân phối thuốc cụ thể. Những sửa đổi này được đưa ra trong quá trình sản xuất vỏ hoặc dưới dạng xử lý sau sản xuất.

Viên nang gelatin bọc ruột

Viên nang gelatin tiêu chuẩn hòa tan nhanh chóng trong axit dạ dày (pH 1–2). Đối với các loại thuốc không bền với axit hoặc phải được đưa vào ruột, viên nang gelatin được phủ sau khi đóng gói bằng các polyme đường ruột như hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), cellulose acetate phthalate (CAP) hoặc Eudragit L100 . Những lớp phủ này vẫn còn nguyên vẹn ở độ pH dạ dày dưới 5,0 nhưng hòa tan ở độ pH đường ruột trên 5,5–6,0, cho phép giải phóng đường ruột mục tiêu.

Viên nang gelatin cứng chứa đầy chất lỏng (LFHGC)

Viên nang gelatin cứng có thể chứa đầy các công thức dạng lỏng hoặc bán rắn - một công nghệ kết nối sự đơn giản của việc sản xuất viên nang cứng với những lợi thế về khả dụng sinh học truyền thống gắn liền với viên nang mềm. Chất lỏng đổ vào viên nang cứng phải không chứa nước hoặc chứa ít hơn 10% nước để tránh làm mềm vỏ. Sau khi đổ đầy, các viên nang được bịt kín bằng cách sử dụng dải (dải gelatin dán xung quanh điểm nối giữa nắp và thân), hàn nhiệt hoặc hàn quay. Định dạng này đã cho thấy tiện ích đặc biệt trong việc cải thiện khả dụng sinh học của thuốc hòa tan kém BCS Loại II và IV thông qua hệ thống phân phối thuốc dựa trên lipid (LBDDS).

Viên nang làm từ tinh bột và pullulan

Ngoài HPMC, các vật liệu vỏ thay thế cũng có sẵn cho các ứng dụng cụ thể. Viên nang Pullulan (làm từ bột sắn lên men) có đặc tính rào cản oxy tuyệt vời - tốc độ truyền oxy xấp xỉ Thấp hơn 10 lần so với gelatin - làm cho chúng phù hợp với các vật liệu độn có độ nhạy oxy hóa cao. Viên nang làm từ tinh bột là một loại thay thế không có động vật khác nhưng ít được sử dụng hơn do độ giòn cao hơn và khó khăn trong quá trình xử lý.

Hệ thống viên nang Gelatin giải phóng biến đổi

Bản thân vỏ nang gelatin thường không được sử dụng để đạt được sự giải phóng đã được sửa đổi - chức năng đó thường được tích hợp vào phần nhân (viên bao, viên nhỏ, hạt giải phóng có kiểm soát). Tuy nhiên, viên nang gelatin là vật chứa lý tưởng để chứa nhiều quần thể viên có cấu hình giải phóng khác nhau. Ví dụ, viên nang gelatin cứng cỡ 0 có thể chứa hỗn hợp viên giải phóng tức thì và viên giải phóng kéo dài 8 giờ trong một viên nang duy nhất, tạo ra cấu hình phát hành hai pha từ một bước sản xuất đơn giản.

Làm đầy viên nang: Điều gì xảy ra sau khi vỏ được tạo ra

Vỏ viên nang gelatin rỗng chỉ là một phần của câu chuyện. Quá trình đóng gói - được thực hiện tại các nhà sản xuất dược phẩm, các tổ chức sản xuất và phát triển hợp đồng (CDMO) hoặc các hiệu thuốc tổng hợp - cũng quan trọng không kém đối với chất lượng sản phẩm cuối cùng.

Máy làm đầy viên nang tự động

Chất độn viên nang công nghiệp (từ các nhà sản xuất như IMA, Bosch/Syntegon và MG America) hoạt động trên cơ sở chuyển động liên tục hoặc gián đoạn. Họ mở các vỏ viên nang đã được khóa sẵn, đổ đầy cơ thể lượng bột, viên hoặc chất lỏng, sau đó đóng lại và đẩy viên nang đã đầy ra. Tốc độ đầu ra của máy độn quay tốc độ cao dao động từ 150.000 đến 500.000 viên mỗi giờ . Việc kiểm soát sự thay đổi trọng lượng đạt được thông qua cân kiểm tra trọng lượng tự động loại bỏ các viên nang nằm ngoài dung sai thông số kỹ thuật, thường là ±5% trọng lượng lấp đầy mục tiêu để làm đầy bột.

Đổ đầy thủ công và bán tự động

Đối với sản xuất hỗn hợp hàng loạt nhỏ hoặc sản xuất thử nghiệm lâm sàng, các tấm nạp viên nang (Torpac, Máy tạo viên nang) cho phép đổ đầy thủ công 50 đến 300 viên mỗi đợt . Chất độn mặt bàn bán tự động thu hẹp khoảng cách, xử lý 5.000 đến 50.000 viên mỗi giờ và phổ biến trong các hoạt động dược phẩm quy mô nhỏ và các cơ sở pha chế đặc biệt.

Kiểm soát môi trường trong quá trình chiết rót

Việc làm đầy viên nang gelatin cứng phải diễn ra trong môi trường được kiểm soát. Thông số quan trọng nhất là độ ẩm tương đối: vỏ gelatin trở nên quá giòn để xử lý bên dưới 30% RH và quá mềm và dính ở trên 60% RH . Điều kiện phòng nạp tiêu chuẩn là 20–25°C và 40–55% RH . Ở những vùng có khí hậu ẩm ướt, phòng nạp cần được hút ẩm tích cực bằng hệ thống HVAC đã được xác nhận.

Tìm nguồn cung ứng và đánh giá nhà cung cấp viên nang gelatin

Đối với các công ty dược phẩm, nhãn hiệu dinh dưỡng và CDMO, việc lựa chọn nhà cung cấp viên nang gelatin phù hợp đòi hỏi phải đánh giá trên nhiều khía cạnh ngoài mức giá cơ bản trên một nghìn viên.

• Tài liệu tuân thủ quy định: Đăng ký Hồ sơ Dược phẩm (DMF) với FDA (đối với các sản phẩm được bán trên thị trường Hoa Kỳ), Giấy chứng nhận Phù hợp (CEP) từ EDQM (đối với các sản phẩm Châu Âu) và chứng nhận cGMP là những yêu cầu tối thiểu không thể thương lượng. Các nhà cung cấp hàng đầu như Lonza Capsugel, ACG Capsules và Qualicaps duy trì đăng ký DMF và có thể cung cấp thư tham chiếu chéo để hỗ trợ khách hàng gửi quy định.
• Tài liệu BSE/TSE: Cần phải đánh giá rủi ro đầy đủ theo Ghi chú của EMA cho Hướng dẫn EMEA/410/01 Rev 3 đối với các hồ sơ gửi theo quy định của Châu Âu liên quan đến gelatin có nguồn gốc từ động vật. Nhà cung cấp phải cung cấp thông tin tìm nguồn cung ứng đã được xác nhận, xác định quốc gia xuất xứ và loại mô.
• Chứng nhận Halal và Kosher: Khi yêu cầu của thị trường yêu cầu, các nhà cung cấp viên nang phải có chứng nhận halal hiện hành của bên thứ ba (đối với gelatin không có thịt lợn từ nguồn bò được chứng nhận) và/hoặc chứng nhận Kosher.
• Độ tin cậy của chuỗi cung ứng: Các nhà cung cấp lớn duy trì chương trình dự trữ đệm và nhiều cơ sở sản xuất để đảm bảo nguồn cung liên tục. Số lượng đặt hàng tối thiểu (MOQ) khác nhau - thường 50.000 đến 100.000 viên cho kích thước tiêu chuẩn từ các nhà cung cấp lớn, với MOQ nhỏ hơn có sẵn từ các nhà phân phối khu vực.
• Tính đầy đủ của CoA phân tích (Giấy chứng nhận phân tích): Một CoA hoàn chỉnh phải bao gồm thông tin nhận dạng gelatin, độ ẩm, kích thước, thời gian phân hủy, giới hạn vi sinh vật và mọi thông số kỹ thuật về chất tạo màu hiện hành - dữ liệu theo từng lô, không chỉ giới hạn thông số kỹ thuật.