Làm thế nào bạn có thể tăng độ hòa tan: Chiến lược bào chế thuốc

Câu trả lời ngắn gọn: bạn có thể tăng khả năng hòa tan bằng cách thay đổi dạng vật lý của thuốc, điều chỉnh thành phần hóa học trong công thức và chọn phương tiện phân phối phù hợp — với viên nang gelatin đóng một vai trò quan trọng cho phép xuyên suốt. Độ hòa tan trong nước kém ảnh hưởng đến 40% thuốc được bán trên thị trường và gần 90% hợp chất trong quy trình khám phá , làm cho việc tăng cường độ hòa tan trở thành một trong những thách thức có ý nghĩa khoa học và thương mại nhất trong khoa học dược phẩm ngày nay. Bài viết này trình bày từng chiến lược chính bằng dữ liệu thực tế để bạn có thể đánh giá phương pháp nào phù hợp với tổ hợp, khả năng sản xuất và dòng thời gian của mình.

Độ hòa tan - được định nghĩa chính thức là lượng tối đa của một chất hòa tan trong một lượng dung môi nhất định ở nhiệt độ xác định - quyết định trực tiếp khả dụng sinh học. Thuốc không hòa tan thì không thể hấp thu được. BCS (Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học) dán nhãn các hợp chất có độ hòa tan thấp là Loại II hoặc Loại IV và các nhà tạo công thức dành rất nhiều nỗ lực để chuyển đổi chúng thành các sản phẩm có hiệu quả lâm sàng. Hiểu được tính chất hóa học làm nền tảng cho mỗi kỹ thuật cũng quan trọng như việc biết kỹ thuật nào tồn tại.

Tại sao độ hòa tan là thách thức lớn nhất trong công thức

Việc phát triển thuốc hiện đại đã chuyển hướng mạnh mẽ sang các hợp chất có trọng lượng phân tử cao, ưa mỡ, liên kết chặt chẽ với các vị trí mục tiêu kỵ nước. Sự đánh đổi có thể dự đoán được: các hợp chất vừa khít với các túi liên kết với protein có xu hướng hòa tan trong nước kém. LogP trung bình (hệ số phân chia) của các loại thuốc được tung ra thị trường đã tăng lên trong ba thập kỷ qua và ngành công nghiệp dược phẩm ước tính rằng các vấn đề về độ hòa tan tăng thêm giữa 1–3 tỷ USD chi phí phát triển cho mỗi ứng viên thất bại, không tính chi phí cơ hội.

Độ hòa tan trong nước dưới 100 µg/mL thường được coi là ngưỡng mà các chiến lược xây dựng công thức tích cực trở nên cần thiết. Dưới 10 µg/mL, các phương pháp tiêu chuẩn như nghiền đơn giản hoặc điều chỉnh độ pH hiếm khi đủ và các công nghệ như hệ phân tán rắn vô định hình hoặc công thức dựa trên lipid trong viên nang gelatin shell trở thành lựa chọn chính. Dưới 1 µg/mL, kỹ thuật hạt nano hoặc hóa học tạo phức thường được yêu cầu.

Sự phân bổ ở trên phản ánh ước tính từ dữ liệu đánh giá của WHO và FDA về dược phẩm uống được bán trên thị trường. Các hợp chất loại II - độ hòa tan thấp, độ thấm cao - đại diện cho phân khúc lớn nhất và là khu vực tập trung hầu hết các công việc tăng cường độ hòa tan. Đây cũng là những hợp chất được phân phối phổ biến nhất trong viên nang gelatin cứng hoặc mềm công thức sau khi cải thiện độ hòa tan.

Giảm kích thước hạt: Micronization và Nano hóa

Kích thước hạt giảm làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với dung môi, trực tiếp đẩy nhanh tốc độ hòa tan theo phương trình Noyes-Whitney: dC/dt = DA(Cs − C)/h . Việc giảm đường kính từ 100 µm xuống 1 µm sẽ làm tăng diện tích bề mặt lên gấp 100 lần và giảm thêm xuống 100 nm sẽ làm tăng diện tích bề mặt lên gấp 1.000 lần so với ban đầu.

Micron hóa (phạm vi 1–100 µm)

Phay phản lực và phay bi có thể giảm các hạt API xuống phạm vi 1–10 µm. Điều này đủ cho nhiều hợp chất BCS Loại II và được sử dụng thường xuyên cho các loại thuốc như griseofulvin, có khả dụng sinh học tăng lên trên 50% sau khi micron hóa so với dạng chưa xay. Vật liệu micron hóa thường được đổ trực tiếp vào viên nang gelatin cứng hoặc trộn với các tá dược rồi đóng gói, điều này khiến cho khả năng tương thích của vỏ viên nang trở thành một yếu tố quan trọng cần được cân nhắc.

Quá trình nano hóa (phạm vi 100–1.000 nm)

Dưới khoảng 1 µm, phương trình Ostwald-Freundlich dự đoán rằng độ cong của hạt làm tăng khả năng hòa tan hiệu quả – đôi khi được gọi là hiệu ứng Kelvin. Các hạt nano trong phạm vi 200–600 nm có thể hiển thị Độ hòa tan biểu kiến cao hơn 2–10× hơn vật liệu kết tinh khối. Các công nghệ bao gồm nghiền phương tiện (công nghệ NanoCrystal®), đồng nhất hóa áp suất cao và nghiền hạt ướt. Các ví dụ thương mại bao gồm Rapamune (sirolimus), Emend (aprepitant) và Tricor (fenofibrate). Huyền phù nano được ổn định bằng các polyme như HPMC hoặc PVP và chất hoạt động bề mặt, sau đó được đưa vào viên nang gelatin vỏ hoặc chế biến thành viên.

Biểu đồ trên minh họa sự tăng tốc phi tuyến trong tốc độ hòa tan khi kích thước hạt giảm. Lưu ý bước nhảy ấn tượng xuống dưới 1 µm - đây là lúc hiệu ứng Kelvin bắt đầu đóng góp một cách có ý nghĩa cùng với hiệu ứng diện tích bề mặt. Dữ liệu được lấy từ tài liệu thực nghiệm tổng hợp trên các hợp chất mô hình BCS Loại II bao gồm fenofibrate, griseofulvin và itraconazole.

Phân tán rắn vô định hình: Chuyển đổi tinh thể thành thủy tinh

Trạng thái tinh thể ổn định về mặt nhiệt động nhưng hòa tan kém. Trạng thái vô định hình thiếu trật tự phân tử tầm xa, dẫn đến năng lượng bên trong cao hơn và do đó độ hòa tan biểu kiến cao hơn - đôi khi 10–1.600× trên độ hòa tan cân bằng tinh thể , tùy thuộc vào hợp chất. Thách thức là các vật liệu vô định hình có xu hướng kết tinh lại theo thời gian, mất đi lợi thế về khả năng hòa tan.

Hệ phân tán rắn vô định hình (ASD) giải quyết vấn đề này bằng cách phân tán API vô định hình ở dạng phân tử trong ma trận polyme — điển hình là HPMC-AS (hypromellose axetat succinate), PVP-VA (polyvinylpyrrolidone-vinyl axetat) hoặc HPMC. Polyme ức chế quá trình kết tinh lại bằng cách tăng nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) của hệ thống và hình thành liên kết hydro với thuốc. Nguyên tắc chung là Tg của ASD cuối cùng phải vượt quá Cao hơn nhiệt độ bảo quản dự kiến 50°C , nghĩa là nhiệt độ Tg ít nhất là 70–80°C để bảo quản ở nhiệt độ phòng.

Phương pháp sản xuất bao gồm ép đùn nóng chảy (HME) và sấy phun. HME yêu cầu độ ổn định nhiệt của thuốc (nhiệt độ xử lý phổ biến là 120–180°C), trong khi sấy phun được ưa chuộng hơn đối với các hợp chất không bền nhiệt. Bột phân tán rắn thu được thường được đổ vào viên nang gelatin cứng hoặc nén thành viên. Một số loại thuốc bom tấn dựa trên nền tảng này: Kaletra (lopinavir/ritonavir) sử dụng HME, trong khi Zelboraf (vemurafenib) sử dụng công nghệ bột kết tủa vi mô (MBP).

Phức hợp Cyclodextrin: Đóng gói phân tử

Cyclodextrin (CD) là các oligosacarit tuần hoàn có bề mặt bên ngoài ưa nước và khoang bên trong kỵ nước. Các phân tử thuốc vừa khít với khoang này tạo thành các phức hợp bao gồm, với lớp vỏ ưa nước cải thiện đáng kể khả năng hòa tan trong dung dịch nước. Đường kính khoang của β-cyclodextrin xấp xỉ 6,0–6,5 Å, chứa được nhiều phân tử thuốc thơm.

HP-β-CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) là loại cyclodextrin cấp dược phẩm được sử dụng rộng rãi nhất, được FDA và EMA phê duyệt ở dạng thuốc uống, thuốc tiêm và thuốc nhỏ mũi. Sự tạo phức có thể làm tăng độ hòa tan bằng cách 5–5.000 lần tùy thuộc vào hằng số liên kết (Ka) và tính ưa mỡ của hợp chất. Các ví dụ thương mại bao gồm dung dịch uống Sporanox (itraconazol/HP-β-CD) và Vfend IV (voriconazol/SBE-β-CD).

Đối với dạng bào chế rắn dùng qua đường uống, bột phức hợp thuốc-CD thường được đổ vào viên nang gelatin cứng vỏ, đặc biệt khi phức chất hút ẩm hoặc khi khả năng tạo thành viên kém. các viên nang gelatin cung cấp một rào cản vật lý chống lại sự hấp thụ độ ẩm, điều này rất quan trọng vì phức hợp cyclodextrin có thể phân hủy nếu hoạt độ nước tăng trong quá trình bảo quản.

Lưu ý thang đo log — HP-β-CD và SBE-β-CD chiếm ưu thế trong việc sử dụng dược phẩm vì khả năng hòa tan vượt trội và được cơ quan quản lý chấp nhận. Methyl-β-CD là một chất hòa tan mạnh nhưng có mối lo ngại về độc tế bào nên hạn chế sử dụng nó theo đường tiêm truyền.

Hệ thống phân phối thuốc dựa trên lipid và kết nối viên nang Gelatin

Các công thức dựa trên lipid (LBF) khai thác con đường tiêu hóa chất béo tự nhiên của cơ thể để hòa tan các loại thuốc ưa mỡ. Thay vì buộc thuốc phải hòa tan trong môi trường nước trước khi hấp thụ, LBF giữ cho thuốc hòa tan trong nền lipid hoặc chất hoạt động bề mặt, đưa thuốc vào biểu mô ruột ở dạng có thể hấp thu ngay lập tức thông qua vận chuyển mixen hoặc mụn nước.

Hệ thống phân loại công thức lipid (LFCS) sắp xếp các công thức này thành bốn loại dựa trên thành phần:

• Loại I: Dầu đơn giản (triglyceride) - không có chất hoạt động bề mặt. Đơn giản nhất nhưng đòi hỏi phải tiêu hóa để giải phóng thuốc. Ví dụ: vitamin E trong dầu ngô.
• Loại II (SEDDS): Chất hoạt động bề mặt dầu (HLB < 12). Hệ thống phân phối thuốc tự nhũ hóa tạo thành nhũ tương thô khi tiếp xúc với nước. Kích thước giọt ~100–300 µm.
• Loại III (SMEDDS/SNEDDS): Dầu đồng dung môi hoạt động bề mặt. Tạo thành nhũ tương mịn (100–250 nm) hoặc nano (<100 nm) một cách tự nhiên. Cyclosporine (Neoral) là nguyên mẫu SMEDDS.
• Loại IV: Hỗn hợp chất hoạt động bề mặt/đồng dung môi không có lượng dầu đáng kể. Thuốc có khả năng hòa tan cao trong nước, giải phóng thuốc nhanh, nhạy cảm với tác dụng pha loãng.

Phương tiện phân phối thiết yếu cho LBF lỏng và bán rắn là viên nang gelatin mềm (viên mềm). các viên nang gelatin mềm vỏ - bao gồm gelatin, chất làm dẻo (glycerin hoặc sorbitol) và nước - cung cấp một lớp bịt kín xung quanh chất lỏng, ngăn ngừa rò rỉ, oxy hóa và xâm nhập hơi ẩm. Cyclosporine (Neoral), saquinavir (Fortovase) và isotretinoin (Accutane) đều là những ví dụ điển hình về thuốc ưa mỡ có giá trị cao được bào chế trong viên nang gelatin mềm các dạng bào chế.

Đối với chất độn bán rắn - vật liệu ở dạng rắn hoặc nhão ở nhiệt độ phòng nhưng tan chảy ở nhiệt độ cơ thể - viên nang gelatin cứng (hai mảnh) cũng được sử dụng rộng rãi thông qua quá trình đổ đầy nóng hoặc làm mềm nhiệt. Điều này giúp loại bỏ sự cần thiết của các máy khuôn quay chuyên dụng cần thiết cho sản xuất viên nang mềm, giảm đáng kể chi phí vốn.

LBF có thể tăng cường sinh khả dụng một cách đáng kể. Sinh khả dụng đường uống của Cyclosporine tăng từ khoảng 30% (viên nang dầu ngô Sandimmune) lên gần 60% (viên nang mềm vi nhũ Neoral), với giảm tác dụng của thực phẩm và cải thiện tính tuyến tính của liều . Đây là minh chứng thực tế về cách lựa chọn phương tiện lipid phù hợp và kết hợp nó với một phương pháp thích hợp. viên nang gelatin shell có thể giải quyết vấn đề sinh khả dụng quan trọng về mặt thương mại.

Thao tác pH và lựa chọn muối

Đối với các hợp chất có thể ion hóa, độ hòa tan phụ thuộc rất nhiều vào pH thông qua mối quan hệ Henderson-Hasselbalch. Một axit yếu có pKa bằng 4,5 sẽ có độ hòa tan tăng khoảng 10 lần đối với mỗi đơn vị pH tăng lên trên pKa của nó. Bazơ yếu thể hiện điều ngược lại: độ hòa tan tăng khi pH giảm xuống dưới pKa. Mối quan hệ độ hòa tan pH này là lý do tại sao hầu hết các loại thuốc có tính axit có độ hòa tan dạ dày cao hơn ở độ pH thấp, trong khi các loại thuốc cơ bản hòa tan dễ dàng trong axit dạ dày nhưng có thể kết tủa ở ruột trung tính.

Sự hình thành muối là chiến lược tăng cường độ hòa tan được sử dụng rộng rãi nhất đối với các thuốc có thể ion hóa - được sử dụng trong khoảng 50% sản phẩm thuốc được bán trên thị trường . Các chất tạo muối thông thường cho axit bao gồm natri, kali, canxi và meglumine; đối với bazơ, hydrochloride, sunfat, mesylate và maleate là phổ biến nhất. Dạng muối có thể hiển thị Tỷ lệ hòa tan nội tại cao hơn 10–1.000× so với axit hoặc bazơ tự do.

Tuy nhiên, việc lựa chọn muối phải tính đến hiện tượng "độ hòa tan pH tối thiểu" (hiệu ứng ion thông thường) và khả năng chuyển đổi trở lại axit/bazơ tự do trong chất lỏng GI. Xây dựng dạng muối tối ưu trong viên nang gelatin cứng với các tá dược đệm thích hợp (ví dụ: axit xitric hoặc natri bicarbonate) sẽ tạo ra độ pH môi trường vi mô thuận lợi bên trong viên nang bảo tồn lợi thế về độ hòa tan thông qua việc hòa tan.

Kỹ thuật tinh thể

Các tinh thể dược phẩm là các tinh thể nhiều thành phần chứa API và một hoặc nhiều chất đồng dạng (phân tử không ion) được liên kết với nhau bằng các tương tác không cộng hóa trị như liên kết hydro, xếp chồng π hoặc lực van der Waals. Không giống như sự hình thành muối, quá trình đồng kết tinh không yêu cầu các nhóm ion hóa, khiến nó có thể áp dụng được cho không gian hóa học rộng hơn.

Sản phẩm cocrystal đầu tiên được FDA phê chuẩn, Entresto (sacubitril-valsartan hemicalcium), đã được phê duyệt vào năm 2015 và chứng minh rằng cocrystal có thể mang lại không chỉ lợi ích về độ hòa tan mà còn mang lại đặc tính dược lý độc đáo từ tỷ lệ cân bằng hóa học của hai API trong một mạng tinh thể. Trong bối cảnh tăng cường khả năng hòa tan thuần túy, các tinh thể của thuốc như carbamazepine, indomethacin và quercetin đã cho thấy Cải thiện độ hòa tan 2–20× hơn các dạng tinh thể gốc, với ưu điểm bổ sung là độ ổn định nhiệt động vượt trội hơn các dạng vô định hình.

Bột Cocrystal ổn định về mặt vật lý, có thể xử lý và tương thích với việc đóng gói tiêu chuẩn vào viên nang gelatin cứng . Lộ trình điều chỉnh đối với các tinh thể đã được FDA làm rõ trong hướng dẫn năm 2018, phân loại chúng là dược chất chứ không phải hỗn hợp, điều này đã thúc đẩy sự phát triển của chúng. Khoảng 30 ứng cử viên tinh thể đang trong quá trình phát triển dược phẩm theo các cuộc khảo sát ngành gần đây.

Chất hoạt động bề mặt, đồng dung môi và hòa tan polymer

Các chất hoạt động bề mặt làm giảm sức căng bề mặt giữa các hạt thuốc và môi trường nước, và trên nồng độ mixen tới hạn (CMC), chúng tạo thành các mixen hòa tan các phân tử thuốc kỵ nước bên trong chúng. Tăng cường độ hòa tan thông qua quá trình hòa tan Micellar thường đạt 2–100× tùy thuộc vào logP của thuốc và hệ số phân chia mixen của chất hoạt động bề mặt.

Các chất hoạt động bề mặt dược phẩm thường được sử dụng bao gồm polysorbate 80 (Tween 80), natri lauryl sulfate (SLS), poloxamer (Pluronics) và TPGS (D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate). TPGS đặc biệt thú vị vì nó đồng thời ức chế các chất vận chuyển dòng P-gp, cải thiện tính thấm cùng với khả năng hòa tan.

Các đồng dung môi như PEG 400, propylene glycol và ethanol làm tăng khả năng hòa tan thông qua mối quan hệ tuyến tính log với phần thể tích đồng dung môi. Chúng thường được sử dụng trong chất lỏng viên nang gelatin công thức. PEG 400 ở 50% v/v có thể làm tăng khả năng hòa tan của thuốc kém hòa tan bằng cách 10–1.000× , mặc dù việc pha loãng in vivo trong chất lỏng GI phải được quản lý cẩn thận để ngăn chặn sự kết tủa.

Các polyme lưỡng tính như HPMC, PVP và Soluplus® cũng có thể hoạt động như chất hòa tan polyme. Soluplus® (polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol ghép copolyme) là một loại polyme hòa tan chuyên dụng được phát triển cho HME và sấy phun với đặc tính tương thích cực kỳ rộng. CMC dạng hạt của nó có nồng độ khoảng 7,6 mg/L trong nước và đã được chứng minh Cải thiện độ hòa tan 4–200× cho nhiều loại thuốc mẫu BCS Loại II trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.

Vỏ viên nang gelatin cứng và mềm: Chọn hộp đựng phù hợp

Sự lựa chọn của viên nang gelatin loại không phải là mỹ phẩm - đó là một quyết định xây dựng không thể thiếu, tương tác với các chiến lược hòa tan theo những cách có ý nghĩa. Vừa cứng vừa mềm viên nang gelatin vỏ được cấu tạo chủ yếu từ collagen thủy phân (gelatin), nhưng thành phần, cách sản xuất, khả năng tương thích và khả năng hòa tan của chúng khác nhau đáng kể.

Viên nang gelatin cứng (HGC)

Hai mảnh cứng viên nang gelatins bao gồm thân và nắp, thường chứa 10–15% độ ẩm ở trạng thái cân bằng. Chúng chấp nhận các chất độn rắn (bột, hạt, viên, viên nén) và chất độn bán rắn hoặc lỏng khi được niêm phong thích hợp. HGC hòa tan nhanh chóng trong dịch dạ dày hoặc ruột - thường là trong 5–10 phút trong các điều kiện hòa tan USP tiêu chuẩn — làm cho chúng trở nên tuyệt vời cho các ứng dụng phát hành ngay khi cần hòa tan nhanh. Chất độn bán rắn nhiệt rắn (ví dụ: ma trận dựa trên PEG hoặc dựa trên glyceride) trong HGC đại diện cho một phân khúc ngày càng tăng của các công thức dựa trên lipid.

Viên nang gelatin mềm (Mềm mạigels)

Soft viên nang gelatins là những lớp vỏ liền mảnh có hàm lượng chất làm dẻo cao hơn (glycerin và/hoặc sorbitol, 20–30% w/w đối với gelatin) giúp vỏ vẫn giữ được độ dẻo. Chúng yêu cầu sản xuất khuôn quay hoặc máy ép tấm và được thiết kế đặc biệt cho chất lỏng hoặc chất bán rắn. Softgels là phương tiện được ưu tiên dành cho LBF loại II–IV và tính chất kín của chúng bảo vệ hiệu quả các chất lấp đầy nhạy cảm với oxy. Độ ẩm của vỏ thường là 6–10% ở trạng thái cân bằng và sự di chuyển của nước giữa vỏ và chất độn trong quá trình bảo quản đòi hỏi phải quản lý cẩn thận - các công thức làm đầy phải được thiết kế có tính đến hoạt độ nước và tính tương thích của chất độn.

Các lựa chọn thay thế viên nang HPMC (ăn chay)

Viên nang hydroxypropyl methylcellulose ngày càng được sử dụng làm chất thay thế cho viên nang gelatins dành cho thị trường ăn chay/thuần chay và cho các loại nhân hút ẩm tương tác với gelatin. Quá trình hòa tan viên nang HPMC chậm hơn một chút so với gelatin - đặc biệt là ở độ ẩm thấp - và chúng có khả năng phản ứng thấp hơn với aldehyd, khiến chúng được ưa chuộng hơn trong các công thức có chứa PEG 400 hoặc polysorbate có thể tạo ra vết peroxit. Tuy nhiên, đối với hầu hết các ứng dụng tăng cường độ hòa tan, viên nang gelatin vẫn là tiêu chuẩn ngành do lịch sử quy định đã được thiết lập, tính chất cơ học vượt trội và khả năng tương thích điền rộng hơn.

Đa hình và kiểm soát thói quen tinh thể

Nhiều dược chất có thể tồn tại ở nhiều dạng tinh thể (đa hình) với cách sắp xếp khác nhau và do đó có năng lượng và độ hòa tan trong mạng khác nhau. Dạng đa hình khét tiếng của Ritonavir, xuất hiện dưới dạng viên nang mềm thương mại vào năm 1998, có khoảng Độ hòa tan thấp hơn 4× hơn Mẫu I và gây ra một đợt thu hồi lớn đối với thuốc điều trị HIV Norvir của Abbott - một trong những thất bại về đa hình gây hậu quả nặng nề nhất trong lịch sử dược phẩm.

Chọn dạng đa hình ổn định có năng lượng cao nhất (và do đó độ hòa tan cao nhất) là một cách tiếp cận, mặc dù dạng đa hình hòa tan nhất có thể không ổn định nhất. Sửa đổi thói quen tinh thể - thay đổi hình dạng bên ngoài mà không làm thay đổi cấu trúc bên trong - cũng có thể cải thiện sự hòa tan bằng cách cho các mặt tinh thể có diện tích bề mặt cao hơn tiếp xúc với dung môi.

Chất hòa tan và hydrat cũng có liên quan: dạng khan thường có độ hòa tan cao hơn hydrat (hydrat đã có liên kết hydro), trong khi một số chất hòa tan có thể cho thấy độ hòa tan cao hơn đáng kể so với cả hai dạng này. Ví dụ, dạng khan của theophylline có kích thước khoảng Hòa tan hơn 1,25× trong nước ở nhiệt độ 25°C so với monohydrat của nó. Những khác biệt này có vẻ khiêm tốn, nhưng đối với các loại thuốc ở ngưỡng cửa điều trị, việc kiểm soát đa hình là rất quan trọng. Đóng gói đa hình được tối ưu hóa trong một viên nang gelatin cứng với hoạt độ ẩm thấp giúp ngăn chặn sự chuyển đổi dạng rắn trong bao bì.

Công nghệ chất lỏng siêu tới hạn và các phương pháp tiếp cận mới nổi

CO₂ siêu tới hạn (scCO₂) có đặc tính dung môi độc đáo có thể điều chỉnh theo áp suất và nhiệt độ. Các quy trình RESS (Mở rộng nhanh các giải pháp siêu tới hạn) và SAS (Chất chống dung môi siêu tới hạn) có thể tạo ra các hạt nano thuốc hoặc các chất đồng kết tủa vô định hình với các polyme ở kích thước và hình thái hạt được kiểm soát chính xác mà không có dung môi hữu cơ còn sót lại. Ví dụ, quá trình xử lý SAS của felodipine bằng HPMC tạo ra các hạt vô định hình với Tốc độ hòa tan cao hơn 8 lần so với thuốc không được điều trị.

Quay điện tạo ra vật liệu tổng hợp thuốc-polyme sợi nano với diện tích bề mặt cực cao và khả năng hòa tan nhanh. Các sợi nano chứa thuốc từ các polyme như PVP hoặc HPMC-AS có thể hòa tan gần như hoàn toàn trong vòng 5 phút – một cải tiến đáng kể so với API tinh thể. Cấu trúc sợi siêu mịn phân hủy nhanh chóng trong chất lỏng GI và sản phẩm có thể được thu thập và đổ vào viên nang gelatins .

In 3D (sản xuất phụ gia) đang mở ra những khả năng mới để tạo ra các cấu trúc chứa thuốc với hình học tùy chỉnh nhằm tối đa hóa tỷ lệ diện tích bề mặt trên thể tích. Hình học của máy tính bảng với các kênh hoặc cấu trúc mạng bên trong có thể cung cấp các biên dạng hòa tan được kiểm soát mà phương pháp nén thông thường không thể đạt được. Những mẫu in này có thể được chèn vào viên nang gelatin cứng hoặc được sử dụng dưới dạng bào chế độc lập.

Silica trung tính (ví dụ: loại Syloid®) có thể nạp thuốc vô định hình vào các lỗ có kích thước nano (đường kính 2–50nm), hạn chế về mặt vật lý các phân tử để ngăn chặn quá trình kết tinh lại đồng thời tăng đáng kể diện tích bề mặt. Hiệu suất tải của 20–40% w/w là điển hình và độ hòa tan có thể gần bằng độ hòa tan của thuốc hòa tan tự do. Bột thuốc-silica thu được có độ chảy tốt và hoàn toàn tương thích với việc đổ đầy vào các chất tiêu chuẩn. viên nang gelatin cứng vỏ sò.

So sánh các chiến lược tăng cường độ hòa tan: Khung thực hành

Không có một chiến lược nào là vượt trội hoàn toàn. Cách tiếp cận tối ưu phụ thuộc vào đặc tính hóa lý của hợp chất (logP, pKa, điểm nóng chảy, trọng lượng phân tử), liều lượng mong muốn, mốc thời gian phát triển, khả năng sản xuất và chiến lược điều tiết. Biểu đồ bên dưới đánh giá các phương pháp tiếp cận chính trên năm khía cạnh thực tế quan trọng nhất trong phát triển dược phẩm.

Sự hình thành muối đạt điểm cao nhất về tốc độ phát triển và độ ổn định - đây là chiến lược hàng đầu đối với các hợp chất có thể ion hóa và phải luôn được đánh giá trước các công nghệ phức tạp hơn. Đối với các hợp chất không ion hóa, ưa lipid cao (logP > 4, độ hòa tan < 10 µg/mL), hệ phân tán rắn vô định hình hoặc công thức gốc lipid ở dạng viên nang gelatin shell thường là con đường hiệu quả nhất, mặc dù độ phức tạp phát triển cao hơn.

Sự kết hợp giữa phức hợp cyclodextrin với tá dược lipid hoặc ASD vô định hình với chất hoạt động bề mặt được nạp viên nang gelatin điền, ngày càng phổ biến đối với các hợp chất có độ hòa tan cực thấp trong đường ống điều trị ung thư và kháng nấm, nơi để đạt được nồng độ mục tiêu trong huyết tương đòi hỏi phải xếp chồng nhiều cơ chế.

Những cân nhắc về khả năng tương thích của tá dược và độ ổn định của viên nang Gelatin

Công thức có độ hòa tan tối đa chỉ hữu ích nếu sản phẩm vẫn ổn định trong suốt thời hạn sử dụng. Gelatin là một loại protein và có khả năng phản ứng với aldehyd - một chất không tương thích được biết đến rộng rãi gây ra liên kết ngang của viên nang gelatin vỏ, dẫn đến hòa tan chậm và có khả năng gây hư hỏng in vivo. Nguồn của aldehyd bao gồm:

• Các sản phẩm peroxid hóa lipid (đặc biệt là từ các axit béo không bão hòa trong LBF)
• Quá trình oxy hóa Polysorbate 80
• Suy thoái PEG ở nhiệt độ cao
• Đường khử (phản ứng kiểu Maillard)
• Một số hương vị và chất màu

Chất chống oxy hóa (BHA, BHT, vitamin E, chiết xuất hương thảo) thường xuyên được thêm vào LBF ở mức 0,01–0,1% để ngăn chặn quá trình oxy hóa lipid và bảo vệ cơ thể. viên nang gelatin vỏ. Việc phủ nitơ trong quá trình sản xuất và đóng gói bằng chất hút ẩm và chất loại bỏ oxy sẽ bảo vệ thành phẩm hơn nữa. USP <711> yêu cầu thử nghiệm độ hòa tan để xác định khả năng liên kết ngang bằng cách sử dụng enzyme hoặc phương pháp hòa tan hai giai đoạn được quy định trong hướng dẫn của FDA về liên kết ngang gelatin.

Quản lý độ ẩm cũng quan trọng không kém. các viên nang gelatin Shell cân bằng hàm lượng nước với độ ẩm xung quanh. Đối với chất hút ẩm - phổ biến trong phức hợp cyclodextrin, bột vô định hình và dạng muối - sự di chuyển độ ẩm từ chất độn sang vỏ có thể làm biến dạng vỏ, trong khi sự di chuyển từ vỏ sang chất độn có thể đẩy nhanh quá trình tái kết tinh của thuốc vô định hình. Đóng gói trong chai HDPE có chất hút ẩm hoặc trong vỉ PVC/PVDC có đặc tính rào cản thích hợp là thông lệ tiêu chuẩn để tăng cường khả năng hòa tan viên nang gelatin sản phẩm.

Những cân nhắc về mặt quy định đối với các công thức tăng cường độ hòa tan

Các cơ quan quản lý xử lý các công thức tăng cường độ hòa tan với sự xem xét kỹ lưỡng hơn so với các dạng bào chế rắn uống thông thường, vì hiệu quả phụ thuộc vào sự tương tác giữa trạng thái rắn API, nền tá dược và trạng thái vỏ viên nang. Các điểm tiếp xúc quy định chính bao gồm:

• Tương quan in vitro–in vivo (IVIVC): Hướng dẫn của FDA khuyến khích IVIVC Cấp A cho các công thức phức tạp, đòi hỏi sự hiểu biết cơ học về cách độ hòa tan trong môi trường liên quan đến sinh học dự đoán cấu hình huyết tương. Điều này đặc biệt quan trọng đối với sự kết hợp viên nang LBF-gelatin trong đó hiệu suất in vivo phụ thuộc vào hoạt động lipase dạ dày, nồng độ mật và khả năng vận động của GI.
• Miễn trừ sinh học: Các biện pháp miễn trừ sinh học dựa trên BCS (hướng dẫn của FDA 2017, hướng dẫn EMA 2010) cho phép thử nghiệm độ hòa tan thay thế các nghiên cứu tương đương sinh học in vivo đối với một số loại thuốc Loại I và III. Thuốc loại II hiếm khi đủ điều kiện nếu không có sự biện minh rộng rãi.
• Hệ phân tán rắn vô định hình - ICH Q8/Q11: Dạng vật lý của API tại thời điểm sản xuất và trong quá trình bảo quản phải được kiểm soát và mô tả. DSC, XRPD, NMR trạng thái rắn và PLM thường được yêu cầu để gửi mô tả đặc tính vô định hình.
• Nguồn gelatin và tuân thủ BSE/TSE: Tất cả viên nang gelatin nhà sản xuất phải tuân thủ Lưu ý của EMA về Hướng dẫn về giảm thiểu nguy cơ mắc bệnh não xốp truyền nhiễm. Gelatin lợn và gelatin bò có nguồn gốc từ xương có các nguy cơ khác nhau. Điều này được ghi lại trong Hồ sơ tổng thể về thuốc (DMF) do nhà cung cấp viên nang nắm giữ.

Các tài liệu hướng dẫn phân loại và hòa tan BCS của FDA (được cập nhật gần đây nhất vào năm 2017 và 2021) ảnh hưởng mạnh mẽ đến việc lựa chọn chiến lược xây dựng công thức. Mô hình hóa và mô phỏng dược phẩm sinh học (BM&S), bao gồm các nền tảng GastroPlus® và PK-Sim®, ngày càng được sử dụng nhiều trong các đệ trình quy định để biện minh cho phương pháp xây dựng công thức và dự đoán hiệu suất của con người từ dữ liệu trong ống nghiệm. Việc kết hợp các công cụ tính toán này với thử nghiệm độ hòa tan liên quan đến sinh học (phương tiện FaSSIF, FeSSIF, FaSSGF) trong quá trình phát triển ban đầu giúp giảm nguy cơ thất bại ở giai đoạn cuối.

Cây quyết định để lựa chọn chiến lược phù hợp

Với nhiều lựa chọn sẵn có, người xây dựng công thức được hưởng lợi từ khung quyết định có cấu trúc. Cây logic sau đây bao gồm các tình huống phổ biến nhất:

1. Hợp chất có bị ion hóa không? → Có: Đánh giá dạng muối trước (nhanh nhất, tiết kiệm chi phí nhất). Sàng lọc tối thiểu 5–8 phản ứng. Nếu muối không ổn định hoặc không đủ, hãy chuyển sang bước 2.
2. LogP có > 3 và độ hòa tan < 100 µg/mL không? → Có: Đánh giá LBF ở mức độ mềm hay cứng viên nang gelatin . Chạy sàng lọc khả năng hòa tan (phương pháp lắc bình với 10 xe lipid). Nếu lượng nạp không đủ (<10 mg/mL), hãy chuyển sang bước 3.
3. Điểm nóng chảy < 180°C và hợp chất có ổn định nhiệt không? → Có: Xem xét HME cho ASD. Nếu điểm nóng chảy > 200°C hoặc hợp chất bị phân hủy, thay vào đó hãy sử dụng phương pháp sấy phun.
4. Hợp chất này có phải là chất trám kín tốt cho cyclodextrin không? (MW 200–800, logP 1–5, cấu trúc vòng thơm/aliphatic) → Có: Biểu đồ độ hòa tan pha với HP-β-CD. Ka > 500 M⁻¹ cho thấy tiềm năng tạo phức mạnh.
5. Đối với tất cả những điều trên: Dạng bào chế cuối cùng hầu như luôn luôn là dạng viên nang gelatin cứng hoặc mềm để tăng tốc độ linh hoạt về mặt lâm sàng và công thức.

Điều quan trọng nhất cần rút ra: đừng cố gắng giải quyết tất cả các vấn đề về độ hòa tan bằng một công nghệ duy nhất. Các công thức tốt nhất kết hợp hai hoặc ba cơ chế - ví dụ, tạo kích thước nano cho một hạt vô định hình trong một phương tiện lipid, sau đó phân phối vào một viên nang gelatin kiểm soát sự tiếp xúc với độ ẩm. Sức mạnh tổng hợp giữa các phương pháp này thường tạo ra những cải thiện về sinh khả dụng vượt xa những gì mà bất kỳ chiến lược riêng lẻ nào đạt được.